Liquid Biopsy: Therapieüberwachung und Potential zu Krebs-Früherkennung

Wird die Chemotherapie wirken? Nutzen mir die neuen, individuellen Therapien auch auf lange Sicht oder entwickelt der Tumor bald eine Resistenz?

Eine Biopsie kann viel über die Genetik des Tumors aussagen, jedoch ist nicht sicher, ob sie an genau der entscheidenden Stelle entnommen wurde. Denn die Zellen eines Tumors unterscheiden sich in ihren Veränderungen und sind heterogen verteilt. Neue Mutationen verändern Teile des Tumors und verleihen ihm damit neue Eigenschaften. Werden diese neuen Zellen bei der Biopsie nicht entnommen, dann erweckt dies ein anderer Eindruck vom Tumor.

Eine Lösung dieses Dilemmas kann die Liquid Biopsy, also die Flüssigbiopsie sein.

Liquid Biopsy: was ist das?

Im Tumor sterben Zellen ab, lösen sich aus dem Tumor heraus und zirkulieren im Blut. Manche platzen und geben ihren Inhalt in das Blut ab. Gibt es Möglichkeiten, Bestandteile von Tumorzellen (DNA-Sequenzen, Proteine o.ä.) nachzuweisen, so kann dies als Maß für das Wachstum des Tumors heran gezogen werden.

Bei der Flüssigbiopsie werden diese DNA-Fragmente aus Tumorzellen oder auch ganze Tumorzellen aus einer aus dem Körper stammenden Flüssigkeit aufgereinigt. Bisher wird das Blut des Patienten untersucht, jedoch gibt es bereits erste Studien, die Urin untersuchen.

Für den Patienten bedeutet das lediglich eine Blutabnahme statt einer Biopsie des Tumors. Die klassische Tumorbiopsie ist bei manchen Tumoren, wie z.B. ungünstig liegenden Lungentumoren risikobehaftet. In den meisten Fällen ist sie aber unangenehm oder schmerzhaft.

In einem spezialisierten Labor erfolgt der Nachweis der Tumorzellen oder DNA-Sequenzen, welche dann auf ihre Eigenschaften untersucht werden. Dies erfolgt mittlerweile oftmals durch das sogenannte „Next Generation Sequencing“. Dabei werden ganze Genome oder Exome des Tumors untersucht. Dauerten diese Untersuchungen noch vor wenigen Jahren viele Monate und riesige Computeranlagen, ist dies nun innerhalb weniger Studien in vielen Laboren möglich. Das Hauptproblem dieser Methode ist aktuell die sogenannte Suche nach der Nadel im Heuhaufen – also wenig Tumor-DNA in einer großen Menge Blut zu identifizieren und sogenannte vererbte (Keimbahnmutatatinen) von somatischen Mutationen, die zur Entwicklung des Tumors geführt haben, zu unterscheiden. In aktuellen Arbeiten konnte zunehmend gezeigt werden, dass die Spezifität durch Zwischenschritte hin zur Plasmafreien Tumor-DNA auf 100% gesteigert werden kann bei vergleichbarer Sensitivität zur klassischen Tumorbiopsie (ASCO 2017, Abstract 11551).

Wofür kann die Liquid Biopsy genutzt werden?

Die Liquid Biopsy ist nützlich für unterschiedliche Fragestellungen:

Kontrolle des Behandlungserfolgs

Vor Beginn einer Therapie kann die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen sehr hoch sein. Sobald die Therapie wirkt sterben die zirkulierenden Tumorzellen ab und sind nicht mehr nachweisbar.

Ist die Erkrankung unter Kontrolle, wird die Zahl der Zellen im Blut konstant niedrig bleiben. Wenn die Zahl der Zellen wieder steigt, ist von einer erneuten Progression auszugehen. Dieser Hinweis auf Progression kann sich früher als mit bildgebenden Methoden bemerkbar machen. Entsprechend könnte auch früher mit einer anderen Therapie begonnen werden. Bisher konnte in Studien zum Beispiel vom Brust oder Prostatakrebs der prognostische aber nicht der prädiktiv Effekt – also ob die frühe therapeutische Maßnahme einen Vorteil erbringt -  nachgewiesen werden.

Frühe Erkennung von Resistenzen gegen Medikamente

Die zurzeit einzig in Deutschland zugelassene Anwendung von Liquid Biopsy ist die Messung der sogenannten T790 Mutation, welche sich unter der Therapie mit einem EGFR-Inhibitor beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom entwickeln kann. Wird die Mutation nachgewiesen führt ein sofortiger Wechseln auf ein 2.Generations EGFR-Inhibitor zu einem raschen erneuten Therapieerfolg.

Weitere neue zielgerichtete Therapien zielen auf individuelle genetische Besonderheiten des Tumors ab, beispielsweise auf Oberflächenmoleküle, die die Zellteilung anregen, wenn sie in großer Zahl auf den Tumorzellen zu finden sind. Dies ist z.B. bei der RAS-Mutation bei Darmkrebs der Fall. In der aktuellen FIRE IV-Studie verwenden wir einen Antikörper gegen dieses Oberflächenprotein und hemmen damit das Wachstum des Tumors. Nach einer Weile werden die Tumore jedoch gegen diese Blockade resistent. Der Beginn dieser Resistenz kann durch Liquid Biopsy aus dem Blut festgestellt werden, und das bevor sie möglicherweise erst durch bildgebende Verfahren Monate später Weise festgestellt wird. Als eines der Studienzentren (link zur FIRE4-Studie) sind wir sehr daran interessiert, Ihnen mit dieser mutationsadaptierten Therapie helfen zu können.

Liquid Biopsy als Früherkennungsuntersuchung

Anfang des Jahres erschienen in den Medien viele Artikel über Liquid Biopsy als mögliche Krebs-Früherkennungsuntersuchung. In der Tat ist dies ein Ziel, denn bisher gibt es nicht für jede Krebserkrankung eine Vorsorge-Untersuchung.

Dennoch ist die Liquid Biopsy aufgrund der oben genannten Probleme als Früherkennungsmethode noch Zukunftsmusik. Die somatischen Mutationen, auf die verlässlich untersucht werden müsste, sind noch nicht in jedem Fall bekannt.

Aus diesem Grund haben sich Forscher zum Ziel gemacht, diejenigen Mutationen zu finden, die speziell nur in frühen aggressiven Tumoren vorkommen: Im Rahmen einer Studie (LUNAR) werden aktuell die Genome unterschiedlicher Tumore komplett sequenziert in der Hoffnung, dass spezielle Mutationen gefunden werden, die eindeutig auf einen Tumor hinweisen.

Identifikation von Zielstrukturen

Krebszellen entstehen durch verschiedene Mutationen also Veränderungen welche zur Entartung der Zelle beitragen. Eine Vielzahl der Mutationen sind bereits jetzt durch Medikamente therapierbar. Wenn man dabei die sogenannte Driver Mutation, also die Mutation die die Hauptveränderung der Krebserkrankung bedingt, eliminiert, kann das zu einem raschen absterben der Krebszellen führen. Der Nachweis der Mutationen wäre durch Liquid Biopsy rasch möglich und könnte die Therapie revolutionieren. Erste Erfolge wurden bereits in sogenannten molekularen Tumorboards, an dem wir zum Beispiel am Universitätsklinikum Erlangen teilnehmen, nachgewiesen.

Noch kein Standard

Noch wird die Liquid Biopsy bis auf den oben erwähnten Nachweis der T790-Mutation nicht in der klinischen Routine angewandt. Viele Forschergruppen auf der ganzen Welt untersuchen zurzeit viele tausend Patientenproben um die oben genannten Probleme der Methode rasch zu eliminieren. Auch auf dem diesjährigen amerikanischen Krebskongress war die Liquid Biopsy eines der führenden Themen.

In der Zukunft ist zu erwarten, dass die molekulargenetische Analyse der zirkulierenden Tumorzellen sowohl über die individuelle Prognose für den Patienten Aufschluss geben kann als auch einen entscheidenden Einfluss auf die Therapie nehmen wird.

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